明正德九年（1514年），甲戌进士，授薛蕙刑部主事。
正德十四年（1519年）六月，宁王朱宸濠叛乱，史称宸濠之乱。虽然佥都御史王守仁在七月底即平定叛乱，武宗仍然隐瞒战功，而自封“镇国公”以平乱为由，同年，八月开始南巡。薛蕙因谏武宗皇帝南巡，受廷杖夺俸，引疾归里。同年，薛蕙将牡丹从洛阳、许州引种至亳州。
正德十五年（1520年）薛蕙再次被起用，任吏部考功司郎中。
嘉靖二年（1523年），朝中发生“大礼”之争，薛蕙撰写《为人后解》《为人后辨》等万言书上奏，反对皇上以生父为皇考，招致皇帝大怒，被捕押于镇抚司后赦出。
嘉靖十八年（1539年）薛蕙担任春坊司直兼翰林检讨司，不久病死家中，享年五十。